2025年3月26日，由北京大学/重庆医科大学BIOPIC张泽民院士团队牵头，深圳市人民医院临床医学研究中心邹畅教授及中心团队联合国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院、同济大学附属上海市肺科医院、广东省人民医院、郑州大学第一附属医院、昌平实验室、重庆医科大学、中国科学技术大学等团队，在国际顶级期刊《Cell》发表题为“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的重要研究成果。

《Cell》是国际上最权威的生命科学学术期刊之一,与《自然》(Nature)和《科学》(Science)并列,是全世界最权威的学术杂志之一。该片论文系深医首篇参与发表的《Cell》主刊，在深医科研工作中具有里程碑式的意义，代表医院高水平建设取得新突破、新进展。

该研究通过单细胞转录组与TCR测序技术，系统解析了234例非小细胞肺癌（NSCLC）患者新辅助免疫治疗联合化疗后的免疫微环境异质性，为破解治疗耐药及复发预测难题提供了关键科学依据。

聚焦临床痛点：破解耐药与复发预测难题

尽管新辅助免疫治疗联合化疗可使约60%的局部进展期NSCLC患者实现主要病理缓解（MPR），但仍有40%患者响应不足，且约20%缓解患者术后复发。本研究首次从单细胞层面揭示治疗后免疫微环境的五类亚型（TIME-subtypes），包括高响应性亚型（TIME-NK）、富集B细胞与三级淋巴结构的高响应性亚型（TIME-BE）、富集效应T细胞的高响应性亚型（TIME-Teff）、富集Treg与终末耗竭T细胞的低响应性亚型（TIME-Treg）及富集髓系细胞的低响应性亚型（TIME-Mye）。近半数non-MPR患者呈现TIME-Treg亚型，提示Treg浸润是耐药的重要机制。

创新发现：化疗直接激活NK细胞抗肿瘤

研究首次发现，FGFBP2⁺ NK细胞不仅在新辅助免疫治疗响应者中富集，在单纯化疗响应者中也显著增加，且其克隆扩增不依赖PD-1信号。体外实验证实，化疗可诱导NK细胞对压力状态肿瘤细胞的特异性杀伤，挑战了“化疗仅通过抗原释放增强免疫治疗”的传统观点，为优化联合治疗策略提供了新思路。

图1 研究方案及主要发现

精准分层：揭示耐药异质性，预测复发风险

通过TCR克隆分析，团队识别了两类耐药患者：Treg^hi non-MPR患者（高肿瘤抗原特异性Treg与耗竭T细胞共存，提示免疫抑制失衡）和Treg^low non-MPR患者（T细胞激活不足）。此外，研究首次提出耗竭T细胞前体（Texp）可作为独立预测指标，其预测术后复发的效能显著优于传统病理缓解率，为临床识别高危患者、制定个体化辅助治疗方案提供了重要工具。

图2 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后的免疫微环境异质性示意图

临床转化价值

该成果不仅系统阐释了新辅助免疫联合化疗后肿瘤免疫微环境的动态演变规律，更为突破NSCLC治疗瓶颈提供了新的方向：1）基于免疫分型的精准治疗路径；2）利用Texp标志物早期干预高复发风险患者。 

此项跨机构合作研究由北京大学/重庆医科大学BIOPIC张泽民院士团队牵头，深圳市人民医院邹畅教授、中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授、同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授、广东省人民医院钟文昭教授、郑州大学第一附属医院张毅教授、昌平实验室/重庆医科大学程斯进研究员、北京大学BIOPIC朱琳楠副研究员、同济大学附属上海市肺科医院佘云浪副研究员、中国科学技术大学田志刚院士等团队合作完成。深圳市人民医院临床医学研究中心，在该研究工作中共收集了38例NSCLC患者新辅助治疗后的样本，进行10 × scRNA与TCR建库及测序，同时对患者肿瘤样本进行组织学观察以及病理缓解率检测，为该项目的完成提供了样本与临床资料支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0