2011年，联合国大会正式将每年的3月21日命名为“世界唐氏综合征日”，今年是第12个“世界唐氏综合征日”。选择3月21日这一天，是由于唐筛综合征患者染色体的独特性异常——有三条21号染色体拷贝，比正常人群多了一条。唐氏综合征也称为21三体综合征。

主要临床症状：

21三体综合征患儿的主要临床表现为生长发育迟缓、不同程度的智力低下和包括特殊面容在内的一系列异常体征。

21三体综合征患儿出生时身高和体重均较正常新生儿低、出生后的生长发育也迟于同龄儿童。患者多表现为轻度到中度的智力低下,其智力会随年龄的增长而逐步降低，生活自理能力较弱。存活至30岁以上的患者会出现阿尔茨海默病的病理表现。成活到成年的患者在生活上仍需要不同程度的监护。患者均表现有特殊面容：面部扁平、短颈、宽额、眼距宽、眼裂狭小、外眦上斜、内毗赘皮、鼻根低平、外耳小、耳廓常低位或畸形、舌大外伸等。患者其他症状或体征还包括:头围小，肌张力低，关节活动过度，四肢短小、手短宽而肥、小指短且内弯，第一、二趾间距宽，皮肤纹理异常,如通贯手等。30%-40%的患者患有先天性心脏病，主要是房室间隔缺损。患者患白血病的风险是正常人的10-20倍，主要包括急性淋巴细胞性白血病和急性非淋巴细胞性白血病。男性患者可有隐睾和不育；少数女性患者有生育能力，但有可能通过21号染色体的次级不分离而导致下一代患病。

诊断与鉴别诊断：

21三体综合征患儿典型的特殊面容、生长发育迟缓、智カ低下、肌张力低下等特征,可以作为疾病临床诊断的重要依据,但是确断则必须依赖于核型分析和FISH 技术等细胞遗传学分析。

嵌合型21三体综合征患儿的表型因患儿体细胞中正常细胞所占比例的不同而相差悬殊, 可从接近正常到表现出典型的临床症状。当患者症状不典型时,细胞遗传学分析更是鉴定嵌合型21三体综合征患者最主要、最直接的实验室检查手段。

研究表明21三体综合征的主要症状实际上只与21q22.3这一微小片段的重复相关,即只要21q22.3多出一个拷贝就可以导致21三体综合征。如这种类型的21部分三体患者无法用核型分析来进行确定时,可以选择21q22.3作为探针利用FISH技术进一步诊断。

21三体综合征部分症状与先天性甲状腺功能低下的症状相似。先天性甲状低是小儿常见的内分泌疾病,主要临床表现为体格和智力发育障碍,在出生后即有嗜睡、舌大而厚、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘等症状。先天性甲低患者没有21三体综合征典型的特殊面容,可对患儿进行核型分析以及检测患儿血清中的TSH、T3 和T4 水平等以便鉴别诊断。

遗传咨询

对于一个有21三体综合征患儿的家庭来讲，是否会发生再次生育异常是首要关心的问题，对患儿家庭进行有效遗传咨询的前提是要对先证者患儿正确诊断并确定其遗传类型。

临床上绝大多数患者为单纯21三体综合征，核型为47,XX(XY),+21。患者父母的年龄通常较大，染色体异常源于新生突变，即21号染色体在减数分裂过程中发生了同源染色体或姐妹染色单体的不分离,患儿父母再次生育21三体综合征的风险比无21三体综合征患儿生育史的夫妇高2-8倍。这种情况下，无需对患者的父母进行核型分析,但在其再次妊娠时应利用染色体核型分析技术进行产前诊断来检测胎儿是否患有21三体综合征。另外，由于染色体数目异常发生率与母亲妊娠年龄存在相关性,对于35岁以上的高龄孕妇也应对胎儿进行唐氏筛查以降低生育21三体综合征患儿的风险。

少数患儿为易位型21三体综合征,具有21三体综合征典型的临床症状，但其核型中多出的不是完整的21号染色体，而是21号染色体长臂与一条D组或G组染色体（13、14、15、21、22号染色体）的长臂经罗伯逊易位形成的衍生染色体。与单纯21三体不同，易位型患者的父母常常一方为平衡易位携带者，如核型为45,XX(XY),der(14;21)(q10;q10)。在这种情况下，患者父母再次生育易位型21三体综合征患儿的风险远高于4%-10% ,再次妊娠时应利用核型分析进行产前诊断以确定胎儿核型。在此家系中，罗伯逊平衡易位通过携带者在上下代之间传递，本病会呈现出明显的家族遗传倾向。此时,不仅应对患儿及其父母进行遗传咨询，对于平衡易位携带者的家系也应进行扩大的家庭遗传咨询,以确定每一个平衡易位携带者。为了预防21三体综合征，携带者婚后生育时应先进行产前诊断，确认胎儿核型正常后再继续妊娠至足月出生,否则可进行选择性流产。

若核型分析结果显示平衡易位携带者为21号染色体同源型罗伯逊易位，核型为45,XX(XY),der(21;21)(q10;q10)。由于der(21;21)(q10;q10)在减数分裂过程中不会出现分离，受精后只会形成两种合子且全部是异常的:由于缺少一条21号染色体而流产，或由于多了一条21号染色体成为易位型三体患儿，即再发风险为100%。对这种同源型罗伯逊平衡易位携带者应劝阻其生育，以避免21 三体综合征患儿的出生。

唐氏综合征筛查

唐氏综合征筛查包括孕妇血清学筛查，B超和NIPT（无创DNA产前筛查）等技术手段。通过对孕妇的某些生化指标水平的测试、对胎儿的影像学检查，或者对孕妇血浆中游离胎儿DNA的检测，估算胎儿患21三体综合征的危险系数，其主要目的就是在一定程度上规避21三体综合征胎儿出生的风险。

唐氏血清学筛查可在孕早期或孕中期进行。孕早期进行唐氏筛查的时间为8-13孕周，最佳时间在11-12周之间，孕中期进行唐氏筛查的时间为15-20孕周，最佳检查时间在16-18周之间。通过抽取孕妇血液，检验母体血清中多种生化指标的浓度（妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)和抑制素A(inhibin A)等），结合B超测量胎儿的指标，以及孕妇的孕周、年龄以及体重信息等，判断胎儿患唐氏综合征、神经管缺陷的危险系数，进行风险评估。

NIPT（无创DNA产前筛查）是一种新型的筛查手段，通过高通量测序技术检测孕妇外周血中胎儿游离DNA进行胎儿染色体非整倍体发生风险评价的先进技术，由于其直接检测胎儿染色体的组成部分-DNA，对胎儿21、18、13号染色体三体具有极高的准确性，被称为最接近诊断水平的筛查技术。无创DNA产前检测实际上检测的是胎盘脱落细胞所释放的DNA，虽然理论上胎盘细胞与胎儿细胞染色体是相同的，但也有孕妇的胎盘细胞染色体与胎儿细胞并不一致的情况，发生概率大约2-3/万。因此NIPT存在与胎儿实际情况不符的可能，有一定假阴性或假阳性的可能。

值得强调的是，无论采用哪种筛查方法，均为筛查，不能替代产前诊断。如果筛查出孕妇有较高的唐氏综合征风险，需进行产前诊断。

本文作者： 法医物证室   郭辉