在满心期待中，小明出生了，大家喜出望外，奔走相告，家里添了一名男丁啦！

然而随着时间的流逝，幸福戛然而止，他不会走路了；

他走路晚，易摔倒，走路慢

他3岁左右出现明显的步态异常，跑跳、爬楼等运动逐渐出现困难，双侧腓肠肌假性肥大

他4-5岁运动能力开始倒退

他10-12岁丧失独立行走的能力，需借助轮椅行动

他成绩差，智力异常

（图片来自网络）

这是得了什么病，怎么突变不能走路了，智力也出现了异常？

今天我们来认识一个罕见的遗传病——杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD），以下简称DMD。

DMD是一种X-连锁隐性遗传性神经肌肉病

（图片来自网络）

1、患者几乎全为男性，活产男婴发病率：1/3500

2、女性多为致病基因携带者，一般不会表现出症状。女性患者极少，这可能与X染色体失活相关。有症状的女性携带者1/100，000-1/450,000

3、主要临床表现：进行性、对称性肌无力，近端重于远端，伴有双侧腓骨肌假性肥大

4、致病基因：DMD

5、神经肌电图：肌源性损害

6、肌酶谱：患者CK、LD、CK-MB通常有异常显著增高（正常值的20-100倍），但晚期可明显下降；约50%携带者CK可轻度增高

7、肌活检： 免疫组化可见几乎无抗肌萎缩蛋白（正常对照的0-5%）

致病基因

DMD基因，是目前已知人类最大的基因，位于Xp21.2，全长约2.5 Mb，cDNA含79个外显子，包括多个独立组织特异性的启动子和2 个PolyA 加尾位点。

DMD基因编码dystrophin蛋白（抗肌萎缩蛋白），dystrophin主要分布于骨骼肌和心肌细胞，通过其N端和C端分别与细胞骨架和细胞膜，起支架作用，可以保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤。其缺乏可破坏肌细胞膜的完整性，出现异常蛋白和钙内流、肌酸激酶外流，最终造成肌细胞变性、坏死。

变异类型

1、  DMD基因变异约60%为外显子缺失，缺失热点为2-13和44-52号外显子。

2、  10%为DMD基因外显子重复，无明显热点。

3、约30%为其他类型突变，包括点突变、小的插入/缺失突变、少量患者可能与编码区外突变有关。

遗传学诊断方法

1、多重连接探针扩增法(MLPA)：检测79个外显子的重复或者缺失；

2、DNA测序：可明确DMD基因的点突变和微小变异；

治疗方法

1、基因治疗

1)、外显子跳跃策略，如2016年FDA批准上市的反义寡核苷酸药物Eteplirsen（商品名Exondys 51），可诱导mRNA跳过51外显子，生成部分缺失但具有功能的蛋白，可治疗开放读码框被破坏的患者（约占15%）。

2)、终止密码子通读策略，如2014年欧盟委员会批准上市的Ataluren（商品名Translarna），可减少核糖体对提前终止密码子的敏感性，使mRNA翻译时不在终止密码子处停止，可治疗DMD无义突变患者（约占13%）。

3)、外源性微小抗肌萎缩蛋白基因替代策略。

4)、基因修复治疗策略等。

2、支持治疗

糖皮质激素、营养管理、康复训练、无创通气、机械通气、脊柱矫形器、手术等。

临床咨询

1、患者父亲亲通常不是携带者，也不会有症状，家系中存在2个或以上的患者，患者的母亲通常是携带者。

2、家系中有1个患者，则患者母亲可能是携带者，也可能不是。需要注意的是，即使外周血检测未发现患者母亲携带与患者相同的致病变异，其仍可能由于生殖腺嵌合(15%~20%）再次生育患病的后代。

3、对于 DMD 患儿的母亲，无论其是否为携带者，在其再次生育时均应进行产前诊断。

残余风险

综合应用 MLPA 和基因测序，仍有约6.9％的患者找不到致病变异。

应考虑以下的可能性：

1、  突变位于内含子深处或表达调控区，此时可通过 RT - PCR 方法直接检测患者 DMD 基因的表达水平；

2、患者的临床诊断不准确，需重新进行详细的临床评估，必要时进行肌活检。